关节炎
如何科学治疗早期的类风湿关节炎疾病呢?科学的治疗可以从根本上解决我们的后顾之忧。对于骨科疾病关节炎来说更是如此。下面我们就一起来了解一下类风湿关节炎疾病患者的药物疗法。
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，简称RA)是骨科常见和致残的关节病之一，我国的发生率为0.3%，在美国65岁以上RA发生率高达10%[1]，严格地分RA属于 现代新兴的风湿病科，不过RA的治疗是一项综合工程，需要多专业相互配合协作进行。美国风湿病学会根据关节X线片检查按RA病情轻重分为Ⅰ～Ⅳ期。Ⅰ期即 早期阶段：从组织学看，滑膜发炎呈炎性细胞浸润;从临床看，病人有晨僵，关节疼痛肿胀、积液和活动受限;从X线片看，受累关节尚未显示结构改变;这个阶段 通常存在于发病后2年内，如能抓住时机进行合理的治疗，可能达到：(1)缓解关节肿痛，(2)控制病情活动、防止关节继续破坏，(3)恢复关节功能3个目 的[2]。作者就早期RA的药物治疗与综合治疗作一综述，以供参考。
1 药物治疗
1.1 关于药物分类 目前治疗RA的药物种类很多，分类也多，我国蒋明等[3]将其分为4类：一线药物、二线药物、三线药物及免疫治疗药物。
1.1.1 一线药物包括水杨酸类和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)，主要通过抑制环氧合酶(COX)作用，分解炎症反应，减少前列腺素和缓激肽 水平而缓解疼痛症状。NSAIDs临床应用十分广泛，不同病人对此类药物的反应各不相同，故医师用药需因人而异，通过临床治疗观察，始能掌握病人个体化情 况。不过，NSAIDs对RA的病情进展没有作用，不能阻止病情的恶化，可以说仅是对症治疗。再者NSAIDs的毒副作用日益受到关注，尤其是胃肠道反 应，曾被视作“特发性”消化性溃疡，现已查明90%是由H.pylori杆菌和服用NSAIDs所致[4]。由NSAIDs引起的消化性溃疡占 15%～35%[5]。针对消化道毒副作用，Brooks[6]提出应减少NSAIDs剂量和缩短使用时间。现代研究环氧合酶(COX)，已知分为 COX-1和COX-2两种，后者通常产生于炎症部位，近年来已可生产选择性COX-2抑制剂，其毒副作用较一般NSAIDs为小，而抗炎作用一样，故进 一步开发和使用COX-2抑制剂，当是近代药物学重要进展之一。另有学者[7]研究当前几种NSAIDs对消化道并发症发生率并不相同，优布芬、双氯高灭 酸的危险性较小;消炎痛、萘普生、硫茚酸中等;痛灭定、炎痛喜康、酮基布洛芬较大。
1.1.2 二线药物包括改变病情药(DMARDs)和细胞毒药物，前者有抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和雷公藤等，后者有甲氨喋呤 (MTX)、环磷酰胺、环孢素和硫唑嘌呤等。这类药物从使用至出现临床疗效所需时间较慢，故又称为慢作用药(SAARDs)。一般认为此类药物可影响病人 的异常免疫功能，从而改变RA病情的进展，近年来都有早期应用此类药物的趋势，不过其毒副作用也大，Felson等[8]对几种二线药物的效能/毒性进行 分析比较，金诺芬作用较羟氯奎为弱，较MTX、注射金、青霉胺及柳氮磺胺吡啶四药更弱，而此四药之间无重大差别。MTX与硫唑嘌呤相比，前者较强。 Felson等[9]又根据几种二线药的毒性分析，发现MTX和羟氯奎二药具有最佳的效能/毒性比率(efficacy-to-toxicity ratio)，其余药物与之相比，或者是效能较差，或者是毒性较大。MTX作为二线药物，兼具免疫抑制作用和直接抗炎作用，而毒副作用相对较小，治疗RA 效果显著，临床应用很为广泛。
1.1.3 三线药物即糖皮质激素，具有很强抗炎作用，也具免疫抑制作用[10，11]，但是长期服用会产生很多副作用，形成依赖性，当药物骤然减 量或停用，病情随即加重，因此使用糖皮质激素须持慎重态度，不能滥用，应用指征为：(1)控制活动性RA而对一线药无效者，(2)有肝、肾功能损害不宜接 受一、二线药物治疗者，(3)有合并关节外类风湿病表现者。目前均主张使用小剂量，根据对美国301位风湿病医师调查[12]，有43%主张使用强地松 10mg/d，36%主张7.5mg/d。使用小剂量激素治疗RA尚缺乏长期结果资料，多数超过一年的中、短期研究显示能改善RA活动。Saag[12] 为了安全和效果，对使用激素提出如下建议：(1)开始剂量<15mg/d，(2)迅速减至生理剂量7.5mg/d，(3)如与NSAIDs联合使 用，须警惕加重消化道并发症及液体滞留等毒副作用，(4)用药期间查验血糖、血压和作周期性眼科检查，(5)考虑骨质疏松危险因素，补充钙片及维生素D。 对于关节症状较重、受累关节少的病人，也可作激素关节腔注射，与全身用药交替进行。
1.1.4 第四类为免疫治疗药物[11，13]，随着免疫学和分子生物学的发展，目前对RA免疫病理的发生机制已有一定了解。RA被认为是T-细 胞驱使的疾病：T-细胞增加，引起巨噬细胞和成纤维细胞增加，造成关节的破坏性改变，显示出RA关节的特征。细胞素释放—特有的白细胞介素-1(IL- 1)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)—接着遂有存在抗原的细胞介入RA关节的破坏改变中。细胞素刺激血管使其更易渗透，白细胞通过血管壁移行到关节内， 引起炎症。细胞素释放亦导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生，产生破坏性金属蛋白酶、增加B细胞、类风湿因子及免疫球旦白产物，这些破坏因素中，金属旦白酶的 增加刺激了前列腺素和骨吸收。
生物制剂能够阻断这些不良影响或者干扰炎症的形成，以改变RA病情的进展，这实际上也是生物制剂获得发展的研究基础。免疫治疗药物试用于临床者有： 口服Ⅱ型胶原、抗TNF-a单克隆抗体、抗IL-1单克隆抗体、抗CD4单克隆抗体等，这些药物是近年新兴发展起来，尚处于研究探索阶段。生物制剂具有药 理作用环节的选择性高和毒副作用小的优点，预期将有较广泛应用前景。
1.2 关于联合治疗
近年来风湿病学家相继提出多种联合治疗方案，大多涉及DMARDs的联合应用，期望通过联合用药来更好地控制RA的病情。ODell等[14]对 207位风湿病学家进行调查，结果有93%使用联合治疗。ODell等[15]以2年安慰剂对照研究，结果MTX、柳氮磺胺吡啶和羟氯奎三联用药较单一 MTX或柳氮磺胺吡啶、羟氯奎双联的效果都好。Tugwell等[16]以6个月双盲对比，MTX与环孢素联用较单一MTX为优。从理论上说，具有协同性 的2种或以上药物联用能够促进疗效，但在临床应用中各家的结果并不一致，故联合治疗的优越性有待进一步研究。另外，联合治疗中选用药物的合理性很重要，联 合使用2种一线药物已不提倡，因联用只能增加药物副作用而不能改变病情;早期一线与二线药或二线与三线药联用，因二线药是慢作用药，在尚未起效时，一线或 三线药已能迅速抑制炎症、减轻症状，这样联合是合理的。
1.3 关于治疗方案
有关RA的治疗方案很多，有传统的金字塔模式，有下台阶模式、锯齿形模式及上台阶模式等。近年来，有一批风湿病学家共同拟订了一个最新的治疗步骤系 统[10](见图1)在实施时最重要是先确定RA的活动情况。对缓进性RA(slowly progressive)，开始可用NSAIDs、小剂量糖皮质激素或羟氯奎;对侵袭性RA(aggressive)须较早使用DMARDs，一般可用 MTX。整个治疗过程需持续监测病人对治疗的反应，反复作结果评估，以调整治疗步骤。